一、概述

    體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市産品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。

    申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據産品臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過程、結果的總結，是評價拟上市産品有效性和安全性的重要依據，是産品注冊所需的重要文件之一。

    本指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑産品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同臨床預期用途産品的臨床試驗方法及内容不盡相同。申請人應根據産品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監督管理總局也将根據體外診斷試劑發展的需要，适時修訂本指導原則。

二、臨床試驗的基本原則

（一）基本要求

      1．臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則,必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準後免于受試者的知情同意。

      2．受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。

      3．為受試者保密，尊重個人隐私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。

      4．臨床前研究結果支持進行臨床試驗。

（二）臨床試驗機構及人員的要求

      1. 第三類體外診斷試劑申請人應當選定不少于3家（含3家）、第二類體外診斷試劑申請人應當選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構，按照有關規定開展臨床試驗。

2．體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。

3．申請人應根據産品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相适應的專業技術人員及儀器設備，并能夠确保該項試驗的實施。

4. 申請人應當在臨床試驗前制定文件明确各方的職責分工，與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案，按照臨床試驗方案組織制定标準操作規程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以确保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一緻性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。

      5．在臨床試驗開始前，申請人應與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該産品所适用的儀器、操作方法、技術性能等，以最大限度地控制試驗誤差。

      6．在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理地開展。

三、臨床試驗設計原則

（一）臨床試驗方案

開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類别、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下内容：

1. 一般信息（包括産品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）；

2. 臨床試驗的背景資料；

3. 試驗目的；

4. 試驗設計；

5. 評價方法；

6. 統計方法；

7. 對臨床試驗方案修正的規定；

8. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

9. 數據處理與記錄保存;

10. 其他需要說明的内容。

（二）試驗方法

        1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗

       1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇适當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金标準”進行盲法同步比較。

對用于早期診斷、療效監測、預後判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與“金标準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明确受試者的入選标準、随訪标準和随訪時間。

1.2 “金标準”的确定。

“金标準”是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的“金标準”有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期随訪所得的結論及臨床常用的其他确認方法等。

1.3受試者的選擇。

受試者應包括兩組：一組是用“金标準”确定為有某病的病例組，另一組是經“金标準”确定或有臨床證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如症狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性别、不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應包括确定無該病的患者，及易與本病相混淆疾病的病例。

1.4同步盲法測試。

經“金标準”确定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，将檢測結果與“金标準”判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與“金标準”判斷結果符合或差異程度的統計學指标，再根據這些指标對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結果真實可靠的關鍵。

       2．“已有同品種批準上市”産品的臨床試驗

選擇已上市産品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市産品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市産品等效。

2.1 對比試劑的選擇。

在采用已上市産品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質量較好的産品。同時應充分了解所選擇産品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指标、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。

2.2受試者的選擇原則同1.3。

2.3對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金标準”或其他合理的方法進行複核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需複核，應詳細說明理由。

       3. 關于變更申請中涉及的産品臨床試驗方法

根據變更情況可能對産品性能帶來的影響，采用變更後産品與變更前産品或者已上市同類産品進行對比試驗，證明變更後産品與對比試驗産品等效。

       4．關于進口注冊産品臨床試驗方法

       對于進口注冊産品，由于目标人群種屬和地域的改變，可能影響産品的某些主要技術指标和有效性。申請人或臨床研究者應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所适用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境内進行具有針對性的臨床試驗。

（三）臨床試驗樣本量

       申請人或臨床研究者應根據産品臨床預期用途以及與該産品相關疾病的臨床發生率确定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。

      罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。

      1．一般要求

      1.1第三類産品：臨床試驗的總樣本數至少為1000例。

      1.2第二類産品：臨床試驗的總樣本數至少為200例。

      2．特殊要求

      2.1采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

      2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

      2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.4 免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的标志物及其他具有新的臨床意義的全新标記物，臨床試驗總樣本數至少為1000例;臨床使用多個指标綜合診治的标志物之一，與輔助診斷、鑒别診斷、病情監測、預後相關的标志物,臨床試驗總樣本數至少為500例。

      2.5 用于血型檢測相關的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為3000例。

      2.6新研制體外診斷試劑産品的臨床試驗樣本量要求同第三類産品。

      2.7 變更事項相關的臨床試驗:涉及産品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類産品臨床試驗總樣本數至少為200例, 第二類産品臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床适應症等變更事項，應根據産品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

      2.8 國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則确定樣本數。

（四）臨床試驗方案簽章要求

由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。

四、關于臨床試驗報告的撰寫

臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行彙總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及内容如下：

（一）首篇

       首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分内容。

      1．封面标題

      包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

      2．目錄

      列出整個臨床試驗報告的内容目錄和對應頁碼。

      3．研究摘要

      對臨床試驗情況進行簡單的介紹。

      4．試驗研究人員

     列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡曆（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

      5．縮略語

      臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

    （二）正文内容和報告格式

      1．基本内容

1.1引言。

介紹與臨床試驗産品有關的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目标适應症人群，目前針對該适應症所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國内外已批準上市産品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。

       1.2 研究目的。

       說明本臨床試驗所要達到的目的。

       1.3 試驗管理。

       對試驗管理結構的描述。

       管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。

       1.4 試驗設計。

       1.4.1 試驗總體設計及方案的描述。

      試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細叙述。

      1.4.2 試驗設計及試驗方法選擇。

試驗設計中應包括以下内容：

（1）樣本量及樣本量确定的依據。

      （2）樣本選擇依據、入選标準、排除标準和剔除标準。

      （3）樣本采集、保存、運輸方法等。

（4）“金标準”或對比試劑的确立。

（5）臨床試驗用所有産品的名稱、規格、來源、批号、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。

（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。

      （7）臨床試驗數據的統計分析方法。

      （8）試驗過程中方案的修改。

       一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。

1.5 臨床試驗結果及分析。

      1.6 讨論和結論。

2．有關臨床試驗中特别情況的說明

      3．附件

3.1 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑産品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑産品來源、産品說明書及注冊批準情況。

3.2 臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、複核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

      3.3主要參考文獻。

      3.4 主要研究者簡曆。

3.5 申請人需要說明的其他情況等。

五、名詞解釋

試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進行确認或者驗證的拟申請注冊的體外診斷試劑。

臨床試驗方案，是指有關臨床試驗的題目、目的、設計、方法學、統計學考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎。

研究者，是指負責在一個臨床試驗機構中實施臨床試驗的人，如果在一個臨床試驗機構中是由一組人員實施試驗的，則研究者指的是這個組的負責人，也稱主要研究者。

受試者，是指被招募參加臨床試驗的個人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。

知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況後，受試者确認自願參加該項臨床試驗的過程，必須以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。

知情同意書，是指每位受試者表示自願參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解後自願表達其同意參加某項臨床試驗。

倫理委員會，是指在臨床試驗機構内由醫學專業人員、非醫學專業人員組成的獨立機構，其職責是對臨床試驗的科學性和倫理進行審議，具體來說就是對臨床試驗方案進行審批，對研究人員資格、設施設備以及知情同意的方法等進行審議并提出相關意見，以保證受試者安全、健康和權益得到充分保護。

标準操作規程，是指為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所拟定的标準和詳細的書面規程。